摘要：中药治疾病具有独特疗效，中药适应症广，疗效可靠，副作用少，开展动物用中药制剂，将有广阔的市场前景。该文致力于介绍中药制剂的毒性评价方式，包括评价药物毒性的试验选择、动物选择、血常规、C 反应蛋白和生理生化指标等，从而达到评价中药制剂是否会损伤动物的各内脏组织器官的目的，为中药制剂的安全性评价提供理论依据。

药物的安全性问题，在西药研究中一直被作为首要考虑因素，但在中药新药的临床研究中这个问题却总被弱化。一直以来，中药无毒的观念深入人心，其实这是中药研究史上较大的认知失误。近年来，反复出现的“药害事件”给我们敲醒了警钟，对于中药研究中毒性评价的建立，不仅不能弱化，还应该进一步加强政策扶持和资源投入，将中药的毒性研究纳入临床研究中最重要的一环。

随着科学技术的发展和对药物毒性评价的重视程度增加，中药制剂的毒性试验设计已日趋成熟，操作简便。现在通常做单次与长期毒性试验，而后者对于中药非临床毒性的判定发挥着至关重要的作用，能对以后药物的临床研究提供更准确的指导。中药毒性研究的技术要求，总体仍是依据《中药新药研究指南（1992）》（以下简称《指南》）。对于新药中药制剂的毒性评价，该《指南》明确指出：“如果试验药物中的各味药材符合法定标准、在合成过程中未涉及特殊工艺、没有添加毒性药材，一般可以免做长期毒性试验，直接进行靶动物的毒性测量”。

2.1 动物种属选择

重复给药毒性试验是药物安全性评价的必经之路，相关的国际法规规定，至少应该选择2 种不同种属的动物来完成该实验，且这2 种动物生理特性应有很大的区别，以此排除药物在不同种属间的毒性反应。Oson 等[3]调查研究表明，用2种不同种属的动物进行药物安全性评价试验，其安全性评价的准确性会大大提高，甚至准确率是采用1 种动物的近2 倍。

为了提高药物的安全性测评，部分发达国家药品相关的监管部门对药物安全性试验中动物种属的选择都有着较高的要求，选择2 种以上动物种属进行。规定2 种动物种属（啮齿类和非啮齿类）进行安全性研究有重大的意义，临床上，啮齿动物常用大鼠和家兔，非啮齿动物大多数则选择犬来完成。

2.2 年龄选择

由于同一动物消化、呼吸、泌尿生殖、免疫、神经等组织器官系统的成熟期不同。因此试验动物应结合器官发育年龄，一般以性成熟为标志，选择性成熟前与后两组相似日龄动物作实验动物（但对于慢性毒性试验可以采用较大日龄的性成熟未孕动物进行试验），使毒性充分暴露。

2.3 性别和数量

试验应包含两种性别动物，雌雄各半。数量一般参考毒理学要求。若开展长期毒性试验，则选择啮齿类动物雌雄各10～30 只，非啮齿动物雌雄各3～6 只。

试验中，应尽量排除非药物因素对指标异常的影响，包括动物自身因素，如年龄、性别、数量等；人为因素，如应激因素、采样方法、采样时间、样本制备和保存以及实验过程中的其他因素。

当前对中药复方的药效物质基础与毒性成分不够清晰，目前尚无科学灵敏的毒性检测指标，只能依赖基础指标、尿常规、血常规、血液生化等指标来反映药物的毒性。

3.1 基础性指标

基础性指标包括体温、心率、血压、饮食状况、生长发育情况（尤其注意体质量的变化，因为体质量及其变化为毒性敏感指标）、外观观察、行为学测试等。

3.2 尿常规

在药物安全性评价中，尿常规检测需包含尿量、尿蛋白、尿潜血、尿沉渣、酸碱度等，可提示肾毒性早期风险。

3.3 血常规和C 反应蛋白

在药物安全性评价中，血常规一直作为重要指标，它能直观地看出各种血细胞数目的异常情况，充分反映当前机体所处的健康状况。但血常规检测有一定的局限性，如果损害为非感染性因素引起或损害持续时间较短，血常规各指标通常不会出现明显变化甚至出现无变化，且检测结果受检测仪器和人为操作影响较大，对于机体组织器官的损伤性检查有滞后性、非特异性和灵敏差[7]。如果仅仅使用血常规作为药物安全性评价指标，很难规避非药物性因素对试验造成的影响。

C 反应蛋白通过使用超敏感的检测技术，具有较高准确性和灵敏性，在临床上发挥重要的辅助性诊断功能。当机体出现损伤时，C 反应蛋白会在短时间内出现大幅度波动，能够较准确地预测心血管事件；当机体处于健康状态时，C 反应蛋白的量会一直处于较低水平，一旦机体组织器官损伤，肝细胞会立即启动该物质的合成机制，只需数小时的时间，C 反应蛋白水平就会出现急剧升高[7]。也就是说，当药物到达机体后，如果短时间内引起组织器官的损伤，通过C 反应蛋白就能反映出来，而血常规因其延迟性以及对感染性损害诊断的灵敏性，此时检测血常规相关指标，极有可能出现无明显变化甚至无变化的情况，这一结果有助于排除感染性因素对试验结果的影响，提高试验的准确性。

同时，C 反应蛋白也可作为诊断急性心肌梗死的重要指标，研究发现在发生该病的患者身上C 反应蛋白水平会呈现如下一些特征，在临病发的前1～2d 会出现明显升高，而在第3 天后就开始出现小幅下降，直至发病的1～2 周内恢复正常，这一特质对于药物安全性评价也有非常重要的意义。随着免疫技术的不断成熟，C 反应蛋白检测技术操作已非常简单便利，结果也稳定可靠。

综上所述，对于药物的安全性评价，血常规与C 反应蛋白二者协同开展，一方面可大大缩减诊断时间，另一方面也有利于排除感染性因素对试验结果的影响，提高药物安全性评价的准确性。

3.4 生理生化指标的建立

在临床诊断过程中，通过采取一定的技术手段，对血液中的脂类、蛋白质以及酶、激素和机体代谢产物等各种指标具体含量的测定，称为血液生化检查[8,9]。可分为肝功、肾功、心脏机能、血糖血脂、胰腺功能和离子等，使用相应的检测技术，能客观显示各指标的数值变化，从而评估身体主要组织器官的正常与否，在药物的安全性毒性有重要的实际意义。

由于对中药复方的药效物质基础与毒性成分不够清晰，目前尚无科学灵敏的毒性检测指标，只能依赖各组织器官的功能状况、血糖和血脂等来反映药物的毒性[6]。如转氨酶、肌酐、尿素氮等肝肾标志物，可以在早期更灵敏地识别肝肾损害，尤其是早期的功能变化，可以反映损伤位点与毒性机制，具有更好的先进性，这些指标现已成为美国FDA 或EMA 推荐的检测指标。

对试验中的各组数据进行综合分析，可通过一般观察和动物个体数据分析，动物给药前后的比较等方法排除其他因素产生的异常数据[10]。同时对于数据的统计分析，应选择合理的统计方法。

药物非临床安全性评价中重点分析检测指标出现异常的原因，如指标的异常反映了什么毒性或哪些组织器官的损伤，该异常是否由试验受试物引起，是否对临床有参考意义等,C 反应蛋白均需进行综合分析。

综上所述，进行中药制剂安全性评价时，应选择合适的毒性试验和实验动物，适时建立包括血常规、C 反应蛋白和生理生化等毒性评价的指标，形成综合分析的思路，可大大提高药物毒性研究的准确性。

参考文献：（略）

来源：中国畜禽种业