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磺胺类药物的抗菌机制与临床应用技巧

日期:2022-12-14 10:37:22

磺胺类药物作为抗菌、抗一些非常规病原的化药,其对抗病原的独有作用机制和方式,是现有已知和正在开发中的药物都不具备的。这也是在抗菌药耐药性问题客观存在的大背景下,磺胺类抗菌、抗原虫药物及其制剂的研发与临床应用值得深入的重要原因。

特别是,对球虫、弓形虫、住白细胞原虫、附红细胞体和一些特殊部位非常规细菌的感染治疗,是磺胺类药物几乎独有或特别的优势之所在。然而,近二十年来,大家对磺胺药的研究和使用却少了很多。当然,这其中跟磺胺药属于化学合成药有一定的关系。

因为但凡是象恩诺沙星、环丙沙星、磺胺喹恶啉、磺胺氯吡嗪钠、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶等,都是通过化学合成生产工艺工业化生产得到的。这就涉及到其生产过程中产生的大量工业三废的处理,所以其面临这十多年、政策性的环保压力非常大。

于是,生产就面临:一是,高污染企业,地方政府不待见,属于传统产业,政策得不到支持;二是,如果生产,就必然导致因环保的投入,生产成本上涨导致产品竞争力下降;三是,又赶上终端使用者——养殖业这几年持续在搞“降本增效”,造成需求萎缩。

但是,凡是其本身没有什么致命性问题,只是政策和成本问题,是可以随着形势的变化和生产工艺的进步,能得到解决和满足使用者需求的。同时,也需要磺胺药的研发和技术推广,针对新的养殖业需求和疾病防控最新形势,开发和推广磺胺药的新优势机会。

磺胺类药物的抗菌机制

细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸,而是利用环境中的对氨本甲酸( PABA )和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸,四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶,参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。

而核酸,是细菌生长繁殖,所必须的成分。磺胺药的化学结构与 PABA 类似,能与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶,影响了二氢叶酸的合成,因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用,所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。

为了保证磺胺药在疾病治疗时发挥其优势,在兽医临床用药时应该注意以下方面:①用量充足,首次剂量必须加倍,使血中磺胺的浓度大大超过 PABA 的量。②脓液和坏死组织中含有大量 PABA ,应该先洗创后再用药。③应避免与体内能分解出 PABA 的药合用,比如说普鲁卡因。

磺按类药物的使用技巧

1.首次用量加倍。使用磺胺药物,首次使用加倍,可以达到迅速抑菌的目的;然后使用正常量,待症状消失后,给予2-3次最小量,以保持较长时间的体内有效抗菌作用,药效发挥所需要的持续有效血药浓度,防止细菌增殖的反弹。

2.注意配伍禁忌。磺胺药,特别是复方増效磺胺制剂,不能与青霉素类 、碳酸钠、氯化钙、维生素 C 、维生素B1、复方氯化钠溶液等抗生素配伍,须单独使用。

3.不要长期大量使用。磺胺药对猪链球菌之类的细菌,虽然有比较好的临床疗效,但是细菌过一段时间以后,便会很快产生耐药性,造成所有的磺胺药都会降效或失效,这时要迅速更换使用其它敏感抗菌约物。

4.保证饮水充足。给畜禽多饮水,可保持高尿流量,促进药物排泄,防止发生药物结晶。给畜禽使用磺胺药物一周以上的,必要时可再饮水中添加适量碳酸氢钠碱化液。

5.补维生素 B 族。磺胺药物抑制 B 族维生素在肠道内的合成,所以,给畜禽使用横胺药物一周以上的,应当同时给予适量B族维生素 或给马牛羊多喂些青饲料,以便预防动物的B族维生素缺乏。

6.必须按时停药。为保证动物性产品的质量安全,要按照兽药国家标准和食品安全专业标准的规定,特别是产品的停药期/休药期规定,在畜禽出栏前按时停药/控药。

没有名文规定的,畜禽出栏前10天要停用磺胺密啶钠注射液;出栏前15天,要停用磺胺二甲嘧啶;出栏前28天,要停用磺胺二甲嘧啶钠注射液、磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶预混剂、磺胺对甲氧嘧啶片、磺胺甲恶唑片、磺胺间甲氧密啶片、磺胺间甲氧嘧啶钠注射液、磺胺眯片、磺胺噻坐片、磺胺塞唑钠注射液等磺胺药物。

磺胺类药物的耐药性

细菌与磺胺药物反复接触以后,对磺胺药物的敏感度将下降甚至消失。因此细菌对磺胺类药物易产生抗药性,尤其在用量或疗程不足时更易出现。

产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸,肠道菌群常通过 R 因子的转移而传播。当磺胺药与抗菌增效剂合用时,可减少或延缓这种抗药性发生。

细菌对各类磺胺药物之间,临床均有交叉抗药性,即细菌对某一磺胺药产生耐药后,对另一种磺胺药的敏感度也降低或者无效。但与其他抗菌药间,目前还未发现有交叉耐药现象。

磺胺类药物的吸收、运输、分布、作用、代谢、重吸收和排泄等会降低进入体内的磺胺药的既有浓度,因此磺胺药的作用是需要最低有效浓度以上抑菌而不是杀菌,故要保证磺胺类药物的抗菌作用,必须在用药治疗时间段,药物有足够长的时间维持有效的血药浓度。

口服磺胺药主要在小肠吸收,血药浓度在4~6小时内达到高峰。药物吸收后分布于全身各组织中,以血、肝、肾含量最高。多数磺胺药能透入脑脊液中,也即磺胺药是少有的、可突破血脑屏障的广谱抗菌药。它对畜禽鼻炎病的治疗,就是现有抗菌药物的首选。

磺胺药物吸收入血后,有相当一部分与血浆蛋白结合,结合后的磺胺药暂时会失去抗菌作用,不能透过血脑屏障而进入到脑脊液中;不被肝代谢,不被肾排泄。但是这种结合比较疏松,时有小量药物的释放,所以不影响药效。

长效磺胺药与血浆蛋白结合率高,所以在体内维持时间长。磺胺药,还能透入脑膜积液和其他积液,以及通过动物胎盘进入胎循环,所以说怀孕母畜和产蛋家禽等,要慎用使用一些风险比较大的磺胺药才行。

磺胺药主要在肝内代谢,部分与葡萄糖醛酸结合而失效,部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后,溶解度降低,特别是在酸性尿液中的溶解度更小,容易在尿中析出结晶,而损害肾脏。但各种磺胺药的既化程不同,可根据动物的情况适当选用药物。

磺胺药(难吸收的除外)的主要排泄器官是肾脏。主要以磺胺药的原型和乙酰化磺胺,以及少量葡萄糖醛酸的结合物,通过肾脏以尿液的形式从尿液中排出。这是磺胺药物的主要排泄方式,所以要保证肾脏的健康程度,以机体本身的平衡功能,把多余的或者已发挥作用的磺胺药物,及时给排出体外。


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