附录3

兽用生物制品

第一章　总则

第一条  兽用生物制品系指以天然或人工改造的微生物、寄生虫、生物毒素或生物组织及代谢产物等为材料，采用生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成，用于预防、治疗、诊断动物疫病或改变动物生产性能的制品。

第二条   本附录所指兽用生物制品（以下简称制品）是除动物体外疫病诊断或免疫监测试剂外的其他所有制品。 

第三条   制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。 

第四条   制品生产应对原辅材料、生产过程和中间产品等进行控制。生产涉及活的微生物时，应采取有效的防护措施，确保生物安全。

第二章　人员

第五条  生产管理和质量管理部门负责人应当至少具有兽医、生物学、免疫学、微生物学等相关专业本科学历或中级专业技术职称，并具有三年以上生产、质量管理工作经历。

第六条  从事制品生产、质量检验、质量控制及相关岗位的人员均应根据其生产的制品和所从事的岗位进行相关专业知识、岗位操作、生物安全和生产安全要求的培训和考核。

第七条  应当根据生产和检验所涉及病原微生物安全风险评估的结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、涉及人畜共患病疫苗的生产和管理人员进行定期专项体检，并接种相应的疫苗。

第八条  生产期间，未采用规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。

第九条  与生产无关的人员不得进入生产控制区，如需进入时须经过批准。

第十条   从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。

第三章　厂房与设备

第十一条  制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应。适用时，应与附录一无菌药品中非最终灭菌产品的相关规定一致。制品生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

第十二条  各类制品生产过程中涉及一、二类病原微生物操作，其空气净化系统等设施还应符合《兽用疫苗生产企业生物安全三级防护标准》或其它特殊要求。

第十三条  生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

第十四条  操作一、二类病原微生物、人畜共患病病原微生物、芽孢菌以及特定微生物（如高致病性禽流感灭活疫苗生产用毒株）应在专门的厂房内（独立建筑物）进行，其生产设备须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。对生产操作结束后的污染物品应在原位消毒、灭菌后，方可移出生产区。

第十五条  如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

第十六条  制品的生产应避免厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

第十七条  生产用菌毒种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，专人管理。

第十八条  以动物血、血清或脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，专线生产。

第十九条  使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如细菌发酵、细胞悬浮培养、单克隆抗体和重组DNA产品等。

第二十条  各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物的半成品的生产可以交替使用同一生产区，在其灭活或消毒后可以交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干后进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

第二十一条  操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持绝对负压。

第二十二条  有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环。一、二类病原微生物及特殊病原微生物生产操作区的空气净化系统应符合《兽用疫苗生产企业生物安全三级防护标准》要求。

第二十三条  用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

第二十四条  制品生产过程中产生的污水、废弃物等应具有相应处理设施，进行无害化处理。

第二十五条　生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

第二十六条  管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。

第二十七条  生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

第二十八条  在生产过程中，如需要称量某些添加剂或成分（如缓冲液），可在生产区域内划区存放少量物料。

第二十九条  洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产操作区造成污染。

第四章　动物房及相关事项

第三十条  制品的生产用动物房、检验用动物房和制品生产车间应当分开设置，且各为独立建筑物。检验用动物房应设置安全检验、免疫接种和强毒攻击区。动物房的设计、建造及动物饲养管理等，应当符合国家标准和实验动物管理的相关规定。

第三十一条  应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。动物饲养管理等应当符合国家实验动物管理的相关规定。

第三十二条  生产和检验用动物应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。

第五章　物料

第三十三条  物料应符合《中国兽药典》和制品规程标准、包装材料标准和其他有关标准，不对制品质量产生不良影响。

第三十四条  应从合法或符合规定条件的单位购进物料，并按规定入库。

第三十五条  待验、合格、不合格物料应严格管理，有易于识别的明显标志和防止混淆的措施，并建立物料流转帐卡。

第三十六条  不合格的物料应专区存放，并按有关规定及时处理。

第三十七条  对温、湿度或其他条件有特殊要求的物料、半成品和成品，应在规定条件下储存。

第三十八条  固体原料和液体原料应分开储存，储存挥发性物料时，应有避免污染其他物料的措施。

第三十九条  应按规定对菌毒种进行验收、储存、保管、使用和销毁。

第四十条  生产用动物源性原材料的来源应有详细记录。

第四十一条  用于活疫苗生产的鸡胚应为SPF级。

第四十二条  易燃、易爆、毒性药品和其他危险品等应严格按照国家规定进行验收、储存、保管、使用和销毁。

第四十三条  应按规定的使用期限储存物料，期满后应按规定复验；储存期内如有特殊情况应及时复验。

第四十四条  印有与标签内容相同的包装物，应按标签管理。

第四十五条  标签和说明书应经企业质量管理部门核对无误后印制、发放和使用。

第四十六条  标签和说明书应按品种、规格专柜（库）存放，按批包装指令发放，按实际需要量领取。

第四十七条  标签应计数发放，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。

第四十八条  印有批号的残损标签、剩余标签和包装物应由专人负责计数销毁。

第四十九条  应建立生产用菌毒种的种子批系统，并符合要求。

第五十条  应根据制品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准。

第五十一条  生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（基础细胞库和生产细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。

第五十二条  生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、基础种子批和生产种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险。

第五十三条  种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。

第五十四条  应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料（如病毒、细菌、细胞）。

第五十五条  种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。

第五十六条  不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。

第五十七条  在贮存期间，基础种子批储存条件应不低于生产种子批储存条件；基础细胞库储存条件应不低于生产细胞库的储存条件。一旦取出使用，不得再返回库内贮存。

  第六章　生产管理

第五十八条  生产企业应按照制品规程制定生产工艺规程、标准操作规程，并不得任意更改。如需更改，应按有关规定办理相关手续。

第五十九条  原辅料、中间产品的检验周期较长时，除灭活检验外，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能放行。

第六十条  应当按照《中华人民共和国兽药典》中的“兽用生物制品的组批与分装规定”对制品分批并编制批号。

第六十一条  向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应当检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。

第六十二条  应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。

第六十三条  培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。

第六十四条  应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。

第六十五条  使用烈性传染病病原、人兽共患病病原、芽孢菌病原体进行生产时，对有毒区产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区。

第六十六条  不同品种的抗原（半成品）制备如用同一生产线，其生产操作不得同时进行，应在一种制品制备后，进行有效的清洁、消毒，并进行验证。

第七章　质量管理

第六十七条兽药生产企业质量管理部门负责兽药生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与兽药生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

第六十八条质量管理部门的主要职责：

（一）制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责；

（二）负责组织自检工作；

（三）负责验证方案的审核；

（四）制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度；物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；

（五）制订检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等；

（六）决定物料和中间产品的使用；

（七）审核成品发放前批记录，决定成品发放；

（八）审核不合格品处理程序；

（九）按照《中华人民共和国兽药典》或国务院兽医行政管理部门批准的质量标准对制品原辅料、中间产品及成品进行检验，并出具检验报告。对原辅料某些特殊检验项目可委托有资质的机构进行检验；

（十）定期监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数和对工艺用水的质量监测；

（十一）评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、制品有效期提供数据；

（十二）负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作；

（十三）负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质量标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结等；

（十四）负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作；

（十五）会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估；

（十六）负责根据生产工艺特点制定相应的质量控制点；

（十七）负责调查导致制品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。