禽流感病毒一直是全球密切关注的潜在大流行的疫病，对养禽业和人类健康都存在重大威胁。H7N9亚型禽流感病毒感染人的疫情刚被宣告得到有效控制，2021年02月18日，世界卫生组织又收到俄罗斯在人类临床样本中发现了7例H5N8亚型禽流感病例的报告，均为无临床感染者，这是世界首次出现人感染 H5N8 禽流感病毒案例，虽尚未发现其在人与人之间能够传播，但这起事件再次给世人敲响警钟，近年来新的亚型禽流感病毒陆续在我国出现、流行并造成严重危害，因此需要有良好的监测系统以及迅速发现疾病并采取应对措施。本综述主要介绍了 3种亚型禽流感病毒（H5N1、H9N2、H7N9）在我国的流行情况及其引发的公共卫生事件，为人畜共患疫病的公共卫生防控提供参考。从1878年意大利首次报道“鸡瘟”到1981年第一届国际禽流感专题研讨会提出“禽流感”，科研学者首次明确了禽流感是由正粘病毒科、流感病毒属A型流感病毒引起的一种禽类传染性疾病综合征。随着全球人类频繁的商业活动、活禽交易、候鸟迁徙以及流感病毒自身的进化重组等因素，该病在世界范围内的亚洲、非洲、欧洲、美洲、大洋洲等60多个国家和地区广泛流行，给家禽养殖业造成巨大经济损失。A型流感病毒基因组由8个分节段单股负链RNA组成，编码至少10种病毒蛋白。根据禽流感病毒表面糖蛋白HA和NA的不同，又可将A型流感病毒分成不同的亚型，目前已发现16种HA亚型（Hl-16），9种NA亚型（Nl-9）。根据其对宿主致病性又区分出了高致病力禽流感（HPAI）和低致病力禽流感（LPAI）。高致病性禽流感以H5或H7亚型为代表，低致病性禽流感以H9N2亚型为主型，这三种不同亚型的禽流感病毒均在我国全国或部分地区传播流行。H5N1亚型禽流感病毒 H5N1亚型高致病性禽流感病毒（HPAIV）最早于1996年从广东地区的发病鹅群中分离，命名为A/Goose/Guangdong/1/96（Gs/GD/96），源于该H5N1亚型高致病性禽流感病毒（HPAIV）跨越欧、亚、非，流行于60几个国家并持续至今。我国于2004年向世界公布有HPIV的发生，病毒在我国的许多地区呈地方流行性，通过广泛的基因重组产生了众多流新型的H5病毒流行于不同的年间，其中流行范围较广的有Clade2.3.2.1，Clade7.2，Clade2.3.4，Clade2.3.4.4。值得注意的是，在以Clade 2.3.4.4 H5N1亚型禽流感病毒为骨架，重组出了新的H5N5， H5N8， H5N2和H5N6亚型重配体。当前H5Nx亚型禽流感病毒分离株的基因型主要包括2种，即Clade 2.3.4.4d和Clade2.3.2.1d，其中Clade 2.3.4.4d毒株分布最广，感染宿主最广泛，鸡、鸭、鹅等家禽均可感染。Clade2.3.2.1d分支毒株主要见于华东和东北少数地区，数量比较少，主要感染鸡。目前我国实行强制性免疫政策进行防控，虽然家禽的病死率降低了，但新的亚型病毒从亚健康家禽中分离到的情况也在逐年增多，表明该病的防控难度大，疫苗的迭代更新跟不上病毒进化的脚步。H9N2亚型禽流感病毒 H9N2亚型禽流感病毒最早于1966年在美国威斯康辛州的一个火鸡养殖场中首次被分离到，随后在亚洲、中东、北非等多个国家流行。我国在1994年首次分离到该亚型禽流感病毒，起初仅在华南、华北和华东地区零星发生，随后病毒不断的进化重组，现已成为我国大陆最流行的亚型，至今亦是如此。H9N2亚型禽流感病毒可以引起鸡的呼吸道疾病、产蛋量下降，与其他病原混合感染（新城疫、支原体、细菌等病原）造成一定的发病率和死亡率。根据其基因进化的关系，H9N2亚型禽流感病毒分为北美系和欧亚系两大谱系，欧亚系又细分不同分支，例如A/chicken/Beijing/1/1994（BJ/94-like） ， A/duck/HongKong/Y280/1997（Y280-like）， A/quail/Hong Kong/G1/1997（G1-like），A/duck/HongKong/Y439/ 1997（Y439-like）， A/chicken/Shanghai/F/1998（F/98-like）等，我国南方地区鹌鹑中主要流行以A/quail/Hong Kong/G1/1997（G1-like）为代表的毒株，而我国东部和北部地区的鸡群中流行A/chiken/shanghai/F/98（F98-like）分支，随着时间的变化，谱系间的毒株发生了基因重组，地域性差异已不再明显。为更好地了解全球禽流感病毒进化动态，以世界卫生组织关于H5N1亚型禽流感的系统发生树标准方法，绘制了H9N2亚型HA基因进化树分析其遗传进化关系，现有的毒株可分为h9.1～h9.4四大分支，根据上述理论，目前我国主要流行的是h9.4.2.5 和 h9.4.2.6分支。值得注意的是，在过去的2016～2019年间，H9N2亚型已取代H5N6和H7N9成为鸡和鸭群中的优势病毒亚型。我国用于防控H9亚型AI的灭活疫苗几乎是我国兽用生物制品中种毒株最多的疫苗，在巨大的免疫压力和自然选择压力下，与之基因重配形成的新的亚型不断出现，给防控带来了巨大压力。H7N9亚型禽流感病毒 2013年3月，上海和安徽出现了人感染H7N9亚型禽流感病毒死亡的病例，这是全球首次报道该亚型禽流感病毒感染人的案例，随后各省份陆续有人感染死亡事件，奇怪的是当时未有大面积鸡群暴发疫情的报道。随后的研究发现，H7N9亚型病毒基因来自于东亚地区自然迁徙的野鸟和中国上海、浙江、江苏鸡群，基因重配的发生地很有可能在中国的长三角地区，这也与大部分 H7N9 病例分布相吻合。流行病学调查显示，病毒起初对鸡群不致病，大部分阳性样品从活禽交易市场分离获得，而养殖场很少发现，这也为疫病的大面积传播流行、病毒的进化和基因重配创造了条件。2017年初，低致病性禽流感病毒的HA基因裂解位点出现了强毒特征，进化为高致病性H7N9亚型禽流感，期间高致病性和低致病性的H7N9亚型禽流感在鸡群和人群中流行，对人和家禽的威胁变得更为严重。我国实施了剖杀和疫苗免疫的防控政策，事实证明该举措有效地控制了疫情。自首次发现禽流感病毒到今已近200余年，期间不时有人感染H7、H5和H9亚型禽流感的事件发生。最早有记载的是1980年美国一名患者感染了H7N7亚型禽流感病毒，2020年该病又出现在了澳大利亚。1997年和1999年我国相继报道了在香港地区出现了人感染H5N1和H9N2亚型AI的病例，这些均证实了禽流感病毒可以直接由禽传播给人类并且造成感染。本世纪初，各国零星报道了新亚型H5N6、H5N8、H7N2、H7N3、H7N9和H10N8的出现，疫病时刻威胁着国民生命安全并不断挑战我国公共卫生安全体系的底线，其中H5N1亚型和H7N9亚型AI造成的感染病例最多，影响范围最广。据不完全统计，全球感染H5N1亚型禽流感的人数已超过1000例，但这历经了近25年。而H7N9亚型禽流感从发生至今共出现了五次暴发，人数迅速突破千人。第一波流行发生在 2013 年的 3 月份，造成 135 人感染，死亡率约 34%。第二波流行发生在 2013 年 12 月至 2014年 5 月，共有 320 人感染，致死率高达 43%。第三波流行发生在 2014 年 11 月至 2015 年 6 月，共有 226 人感染，致死率达 47%，第四波流行发生在 2015 年 12 月至 2016 年 8 月，共 117 人感染，致死率达 41%。第五波流行发生在 2016 年 12 月至 2017 年 6 月，共有 766 人感染，致死率达 38%。第五次暴发的病例数和死亡数几乎是前几次的总和，成为暴发最为迅速、传播最广泛、感染人数最多的一次。幸运的是，我国及时推出了用于预防H5和H7亚型AI的禽流感二价（H5+H7）灭活疫苗控制了疫情态势，这为禽流感的防控提供了宝贵的经验。近年来，H9N2亚型病毒感染人的情况在不断增多，分析毒株的遗传进化信息发现大多数是Y280/G9分支，学者们一致地指出了它的潜在威胁。作为流行最为广泛的H9N2亚型AI病毒，在禽流感病毒的进化过程中发挥了重要作用，为新型毒株（H5N2、H5N6、H7N9、H10N8）的出现提供基因重配所需的各种内部和外部基因。通过生物信息学软件分析发现，该亚型毒株HA基因上受体结合位点获得了人流感病毒受体结合特性。血清学监测数据显示，相较于H5亚型和H7亚型AIV，人类对H9N2亚型的敏感性更高。种种证据均提示我们要加强对H9N2亚型禽流感的流行病学监测频率和防控力度。2019年暴发了因新型冠状病毒感染引起的新冠肺炎（COVID-19）大流行，疫情在人群中的传播和流行对人们的生命健康造成了严重威胁，再一次为我们敲响警钟。虽然未能追溯到病毒的源头，但近年来研究数据表明引起全球范围内疫病大流行的病原（例如艾滋病毒、流感病毒、狂犬病毒、SARS等）大多数来自于动物。禽流感病毒最早在家禽、水禽和野鸟中流行传播，但因分节段RNA病毒自身特性，流感病毒以抗原漂移和抗原转换的方式进化出新型毒株，跨越了种间屏障，对人类和动物的健康造成严重的危害。禽流感病毒之所以能感染人和动物主要是由其表面的HA糖蛋白能与糖分子结合并进入细胞繁殖复制，这类糖分子是流感病毒的受体，亦被称为唾液酸受体，普遍接受的禽流感病毒受体有SA α-2，3 Gal 受体和 SAα-2，6 Gal受体这两种，这些受体在不同宿主的气管和肺脏中的分布及表达丰度是决定病毒能否感染细胞并致病的关键因素之一。研究发现，H5Nx、H9N2、H7N9亚型禽流感病毒均获得了感染SA α-2，3 Gal 受体和 SA α-2，6 Gal受体的能力，这是其近些年来不断感染并造成人死亡的主要原因。流感病毒因传播速度快、血清型众多、变异性强、宿主广泛、不同毒株间毒力差异大等多种因素，防控难度极大，希望不久的将来更多的机制被揭示，疫病得到有效防控。
作者：陈坚 贺瑶 杨青春 李晓艳 李超 田志辉 赵丽霞 宋庆庆 | 金宇保灵生物药品有限公司
徐凌内 | 蒙古医科大学附属医院耳鼻喉科
来源：《兽医导刊》杂志
