球虫病（Coccidiosis）是由球虫（Coccidium）引起的一种寄生虫病，通常感染宿主的肠道或其他器官。球虫属于顶复门（Apicomplexa），在生物分类学上属于原生生物界。球虫是一种广泛的概念，涵盖了多个属和种类。例如，艾美耳科、隐孢子虫科、肉孢子虫科等，从广义上讲都属于球虫。这些球虫寄生在不同动物的体内，导致各自特有的球虫病。其中，艾美耳属（Eimeria）是最常见的致病球虫属，广泛感染家禽、兔子、牛、羊、猪等家畜。

鸡球虫病由艾美耳属多种球虫单独或混合感染引起，是危害养鸡业的重要疾病。能够感染鸡的球虫至少有7种，它们各自寄生在鸡的不同肠道部位，具有不同的致病性，并导致不同的病理变化。这些球虫在雏鸡的发病率为50～70%，死亡率为20～30%（80%）。球虫病严重影响鸡的生长发育、产蛋量，全球每年因鸡球虫病导致的经济损失高达145亿美元，而中国每年用于抗球虫药物的费用为2.4～4.8亿元。

兔球虫病是兔子中最常见且危害严重的寄生虫病之一，同时也是我国三类动物疫病。4～5月龄的幼兔由于免疫系统尚未发育完善，感染率可高达100%，且患病幼兔的死亡率通常高达70%。耐过病兔难以完全康复，生长发育受到严重影响，体重通常减轻12%～27%。兔球虫包括14种，值得注意的是，斯氏艾美耳球虫（Eimeria stiedae）寄生于胆管上皮细胞内，而其他种类则主要寄生于肠黏膜上皮细胞内。

猪球虫病主要由猪囊等孢球虫（Cystoisospora suis）和艾美耳属的多种球虫寄生于猪肠道上皮细胞引起。该病对哺乳期仔猪的危害尤为严重，常导致仔猪腹泻和体重增长受阻。成年猪通常表现为隐性感染或成为带虫者。在所有致病球虫中，以猪囊等孢球虫的致病力最强，而其他球虫均为艾美耳属球虫。

感染羊的球虫均属于艾美耳属，寄生于羊的小肠和大肠上皮细胞内。值得注意的是，同一种球虫可以同时寄生于2个肠段。感染羊的球虫具有较为严格的宿主特异性，即山羊和绵羊各自拥有特定的球虫种类。公认感染山羊的艾美耳球虫有13种，其中有11种已被详细描述卵囊形态。主要致病种包括尼氏艾美耳球虫（Eimeria ninakohlyakimovae）、阿氏艾美耳球虫（Eimeria arloingi）、山羊艾美耳球虫（Eimeria christenseni）以及家山羊艾美耳球虫（Eimeria caprina）。

公认的可感染牛的球虫有12种，这些球虫分别寄生于牛的小肠和大肠。致病性最强的种类包括邱氏艾美耳球虫（Eimeria zuernii）、牛艾美耳球虫（Eimeria bovis）和奥博艾美耳球虫（Eimeria auburnensis）。牛球虫病通常表现为混合感染，其中犊牛和青年牛的症状最为明显。急性型病例的典型症状包括腹泻，粪便带血且伴有恶臭。病程后期，体温下降，粪便呈黑色，几乎全为血液，病死率可达20%。慢性病例的牛通常在发病后3～5 d逐渐好转。

3.1  危害严重，广泛流行

鸡球虫病是一种由艾美耳属（Eimeria）寄生虫引起的严重肠道疾病，具有广泛的流行性和高致病性。在中国，鸡球虫病被列为三类动物疫病。据农业农村部畜牧兽医局公布的全国主要动物疫病报告显示，2023年4月至10月，全国鸡球虫病的发病率超过90%，对养禽业造成了严重影响。在国际上，鸡球虫病在美国和英国的危害尤为突出。根据美国动物保健协会的调查，鸡球虫病连续7年（2016至2022年）被列为影响肉鸡养殖业发展的首要疫病；在英国，鸡球虫病位居对养禽业造成最严重经济损失的禽类疫病前三位。在南亚地区，鸡球虫病的流行同样严重，经济损失位列前十。

3.2  亚临床球虫病造成巨大经济损失

除了急性病例外，亚临床球虫病更是对全球养禽业造成了巨大的经济损失。亚临床感染通常不表现出明显的临床症状，但会导致饲料转化率下降、生长迟缓和免疫力降低等问题。据统计，1998年鸡球虫病造成的全球经济损失约为8亿美元，而到2020年，这一数字已飙升至145亿美元。在过去25年间，全球家禽饲养量仅增长了1倍，但球虫病造成的损失却增加了18倍，其中亚临床球虫病引起的隐性损失尤为显著（Blake DP, et al. 2020）。这些隐性损失往往被忽视，但对养殖效益和食品安全具有深远影响。

3.3  药物研制缓慢，使用受限

长期以来，抗球虫药物被广泛用于预防和控制鸡球虫病，但新型药物的研发进展相对缓慢。目前市面上的主要抗球虫药物种类有限，且许多药物已经使用数十年之久，缺乏具有全新作用机制和更高安全性的替代品。此外，出于对食品安全和环境保护的考虑，许多国家对抗球虫药物的使用进行了严格的限制。例如，自2020年7月1日起，中国全面禁用了饲料中的促生长类抗生素，仅保留了部分抗球虫药物，并对其使用进行了严格监管（Dorne JL, et al. 2013）。这些限制进一步加剧了球虫病防控的难度，迫切需要研发更安全、高效的新型抗球虫药物。

3.4  耐药虫株严重影响药物效果

由于抗球虫药物的长期和广泛使用，球虫对现有药物产生了广泛的耐药性，严重影响了药物的防控效果。离子载体类药物（如莫能菌素和沙利霉素）虽然曾在防控球虫病中发挥重要作用，但近年来，球虫对这些药物的耐药性显著增加，导致预防和治疗效果大幅下降（Ekinci B, et al. 2023）。耐药虫株的出现不仅增加了疾病暴发的风险，还迫使养殖者提高药物剂量或频率，进一步加速了耐药性的扩散，形成了恶性循环。

3.5  虫体抗原变异影响现有疫苗保护效果

疫苗接种是防控球虫病的重要手段之一，然而，球虫虫体的抗原变异给现有疫苗的有效性带来了巨大挑战。球虫基因组中存在大量的重复序列和变异位点，使其能够迅速适应环境压力，通过抗原漂移和抗原转换等机制逃避免疫系统的识别（Clark EL, et al. 2017）。这些抗原变异导致现有疫苗可能只针对部分虫株有效，无法提供全面和持久的保护，进而增加了疫苗免疫失败的风险。

3.6  变异虫株逃避现有疫苗免疫形成新的威胁

近年来，新出现的变异虫株对养殖业安全形成了新的威胁。通过对鸡球虫ITS1和ITS2的测序，研究者发现了3个新的操作分类单元（operational taxonomic units，OTU），分别命名为拉塔艾美耳球虫（Eimeria lata）、纳甘比艾美耳球虫（Eimeria nagambie）和扎里亚艾美耳球虫（Eimeria zaria）。这些新的变异虫株主要寄生在小肠，具有中高致病力，严重影响鸡只的生长性能（Smith NC, et al. 2021）。更为严重的是，这些变异虫株能够有效逃避现有商业化活疫苗的免疫作用，且已扩散到多个地区，对全球养禽业构成了新的挑战和威胁。

4.1  免疫预防

球虫病的防控是一个需要多方面综合措施的系统性工作。有效的防控策略不仅包括提高动物自身的抗病能力，还涉及优化饲养方式、加强管理和环境卫生、实施科学的免疫预防和药物预防，以及合理轮换使用药物和疫苗。

从上图可以看到，自20世纪中期以来，抗球虫药物和疫苗在球虫病防控中发挥了关键作用。早期的磺胺类药物（Sulpha）和随后推出的合成抗球虫药物（Synthetics）在防控球虫病方面取得了显著成效，推动了鸡群数量的增长。接下来，离子载体类药物（Ionophores）的引入更是进一步巩固了这一防控效果。然而，随着时间的推移，药物的效果逐渐减弱，尤其是在20世纪末到21世纪初，几乎没有新的抗球虫药物问世。与此同时，弱毒活疫苗（Attenuated vaccines）和野毒株疫苗（Wild-type vaccines）逐渐成为主要的防控手段，但它们在面对球虫抗原变异时，防控效果也逐步受到限制。尽管全球鸡群数量在持续增长，但在缺乏新药物的情况下，球虫病防控面临的挑战也在增加。

目前，在国际上抗球虫疫苗主要有3类，包括强毒疫苗、弱毒疫苗和亚单位疫苗。中国批准的抗球虫药有鸡球虫病四价活疫苗（鸡柔嫩艾美耳球虫PBN+毒害艾美耳球虫PSHX+巨型艾美耳球虫PZJ+堆性艾美耳球虫HB株）、三价活疫苗（鸡柔嫩艾美耳球虫PBN+、巨型艾美耳球虫PZJ+堆型艾美耳球虫HB株）、鸡球虫病三价活疫苗（E.tenella+E.necatrix+E.maxima）、肉鸡球虫活疫苗、种鸡球虫活疫苗、兔球虫病三价活疫苗（中型艾美耳球虫PMeGx株+大型艾美耳球虫PMasD株+肠艾美耳球虫PInGX株）等。

4.2 药物预防

传统的抗球虫分为化学合成抗球虫药和离子载体抗球虫药2类。化学合成抗球虫药有磺胺类（磺胺二甲氧嘧啶，磺胺喹噁啉，Sulfonamides）、尼卡巴嗪（Nicarbazin）、球痢灵（Zoalene）、氨丙啉（Amprolium）、氯苯胍（Robenidine）、癸氧喹酯（Decoquinate）、氯羟吡啶（Clopidol）、常山酮（Halofuginone）、乙氧酰胺苯甲酯（Ethopabate）托曲珠利（Toltrazuril）、地克珠利（Diclazuril）等。离子载体抗球虫药包括莫能菌素（Monensin）、拉沙菌素（Lasalocid）、盐霉素（Salinomycin）、那拉霉素/甲基盐霉素（Narasin）、马杜拉霉素（Maduramycin）、生度米星（Semduramicin）等。

在使用药物控制球虫病时，需要注意几点。一是尽可能使用复方药物，以减少毒性，拓宽抗虫谱，作用于球虫不同发育阶段，增强药效，降低耐药性产生，有利于免疫力产生。我国批准的复方药有3种，分别为甲基盐霉素+尼卡巴嗪、盐酸氨丙啉+乙氧酰胺苯甲酯、盐酸氨丙啉+乙氧酰胺苯甲酯+磺胺喹噁啉。二是合理选择抗球虫。对动物进行治疗或预防用药时，需进行药敏试验，不要盲目用药，选择有效药物。三是规范用药方案。在同一群体的不同发育阶段使用不同的药物进行穿梭用药或在不同群体使用不同药物进行轮换用药。

4.2 植物药物

植物提取的天然成分正逐渐成为抗球虫药物研究的一个重要领域。随着人们对抗药性问题的关注以及对环境友好型药物需求的增加，植物有效成分作为药物的研发已成为全球范围内的研究热点，并被视为各国在医药领域抢占制高点的重要手段。目前，全球已认证了2386种植物有效成分，并在37个国家的市场中广泛销售。通过化学鉴定方法，这些植物产品的真实性得到了验证。然而，尽管73%被验证为正品，仍有27%的产品存在掺假现象。这些掺假的植物产品中，有些完全缺乏标注的植物成分，另一些则被替换为相关或不相关的物种，或添加了生物填充材料，甚至隐藏了受管制、禁止或致敏的物种成分。值得注意的是，全球大约有30万种开花植物，但目前进行药效成分分析的植物种类不到1%。这意味着我们仅探索了植物药用潜力的冰山一角，蕴藏在大自然中的大量未开发植物成分可能在抗球虫药物研发中具有巨大潜力。在抗球虫药物研究领域，已有62种植物提取物被发现具有抑制艾美尔球虫的作用，这些提取物涵盖了皂苷、单宁酸、黄酮类、精油和硫化物等多种化学成分。这些植物药物的作用机制复杂多样：有些可以直接作用于球虫，抑制卵囊发育、阻碍卵囊孢子化或破坏子孢子；有些则通过调节宿主的免疫应答或稳定肠道结构来降低炎症，间接抑制球虫感染。尽管植物提取物在抗球虫方面展现出了显著潜力，但这些植物药物的商品化开发仍面临诸多挑战。特别是确保植物药物成分的真实性和疗效难度较大，产品质量控制的标准化和一致性也尚待完善。此外，植物药物的复杂性和作用机制的多样性也增加了开发过程中的不确定性。

4.3 药物疫苗轮用

传统上，球虫病的防控依赖于在饲料中添加抗球虫药物，但长期使用这些药物导致了球虫的广泛耐药性。最新研究表明，使用活疫苗不仅能够激发宿主的免疫反应，提供对球虫感染的保护，还可以通过引入对药物敏感的疫苗株，替代现有的耐药虫株，从而恢复抗球虫药物的疗效（Vereecken M, et al. 2021.）。具体来说，这一创新机制通过疫苗中的敏感菌株逐渐取代已经在养殖环境中存在的耐药菌株，使得后续使用抗球虫药物时，药物能够更有效地控制球虫感染。这种疫苗与药物交替使用的策略被证明在恢复药物敏感性方面具有重要的作用，为球虫病的可持续控制提供了新的路径。

禽球虫病依然对全球养殖业构成严重威胁，而猪、羊、牛等动物的球虫病危害也逐渐显现。尽管药物预防仍是目前动物球虫病防控的主要手段，但随着疫苗技术的发展，免疫预防正在成为新的方向。尤其是通过疫苗接种恢复球虫对药物的敏感性，这一技术措施显示出显著的防控效果。此外，植物药物作为一种环保且具备多重作用机制的防控手段，正逐渐受到关注，并有望在未来成为球虫病防控的重要趋势。药物与疫苗的轮换使用也为球虫病的综合防控提供了新的技术路径，具有广阔的应用前景。