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新版兽药GMP时代,怎样理解和践行新的兽药质量标准?

日期:2022-12-09 10:47:16





自从今年5月31日新版兽药GMP完全施行以来,凡是没有通过新版兽药GMP认证的企业,都被迫暂停了生产。按照新版兽药GMP标准和要求,加快改造和认证才能重新生产和销售。那么,行业内的人都能轻松理解:新版兽药GMP对兽药生产标准的提高,其实也就是提高了兽药产品的生产质量。


对于现代畜禽养殖业来说,自从人类掌握了驯养动物供自己食用以来,就开始有了兽医和兽药。古代对兽药的认识归结为“验、便、廉”,验就是指临床疗效确切;便是指生产使用方便;廉则是指产品价格便宜。到了近代,曾把兽药质量强调为“有效性、经济性、安全性”,并将“有效性”列在首位。


同时呢,又强调“经济性”,至于“安全性”仍然停留在对治疗动物的安全,认为对治疗动物的毒副作用小,即为安全;甚至认为:即使是毒副作用大,但只要是疗效确切,那么如此治疗成本低的兽药产品,还是可以接受和使用的。


随着养殖业向集约化、规模化发展,现代兽药产品的使用,已经从单纯的预防和治疗疾病,发展到了集预防、治疗疾病,促进动物生长,改善所养殖的、动物性产品的品质等,这样融合多种功能的作用为一体。


而且,药物的使用,也从个体动物给药发展到群体给药;同时,临床给药方式也明显增多(注射、混饲、混饮、透皮、雾化、吸入等)。由于动物的不同生长阶段,须给予不同的药物和给药周期长短不一,兽药残留问题就越来越引起人们的重视。


因此,现代化养殖业所需要的、也即“适用的”兽药产品质量,也就归结为“安全、有效、均一、稳定、方便、经济”,其中早已把“安全性”指标,列为了兽药产品质量的首位。

安全性

对用药动物的安全性,即使用中有否毒副作用。对兽药生产者及使用者的安全性。对兽药生产环境及使用环境的安全性。对养殖产品的食用者、使用者的安全性。


在这里,“安全性”已从对用药动物的安全性转移到对人类的安全性,这是对兽药“安全性”概念的根本转移。一种兽药即使效果非常好,但其安全性若达不到要求,最终仍将被禁止或限制使用。


有效性

由于养殖动物具有生存期短、疾病种类多、发病率高、传播迅速等特点,所以对兽药的有效性要求特别高,一个理想的兽药产品应具备高效、速效、长效、多效等特点。兽药从单纯的功能转为多功能,所以对有效性的评价也变得十分复杂。

均一性

由于兽药剂型及给药方式的多样性,对兽药均一性的要求甚至比人药要求更高。例如饲料添加剂,往往所含的药物浓度较低,而同时有大量或多种的载体,在使用前还要添加到饲料中去,所以对药物的均一性要求特别高,不仅在产品出厂时是均一的,同时经过储存、运输、饲料添加的再加工时都要保证药物的均一性。

稳定性

兽药的稳定性不仅要求在储存期稳定,有较长的有效期,同时也要求在使用中物理、化学性质稳定。

方便性

现代养殖业的特点决定了兽药给药方式大部分已从个体动物给药改变为群体动物给药,即一群动物同时给药,预防或促进生长。


在一群动物中,只要有一个动物出现病症,同群动物即使尚未出现病症,也需同时给药。同时,现代化的养殖业规模很大,往往一个养殖场同时饲养万头(羽)甚至十万头(羽)以上的动物,兽药给药的方便性在此时显得十分重要。

经济性

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由于养殖业需要考虑饲养的成本,给饲养动物用药必然会增加成本,减少经济效益。在这里,“成本”的概念,不仅要考虑用药成本,还需要考虑料肉(蛋)比等等。


往往一个效果很好的药物,得不到推广应用,成本过高是一个很重要的因素。


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对于兽药如此高标准的要求,在国际上,兽药质量概念的内涵已不局限于“检验合格”——即“符合性质量”,已转化为“适用性质量”。即不使消费者承担安全、质量和疗效的风险。


这里的“消费者”的概念更为广泛,不仅指用药的动物,还包括兽药使用者、养殖产品的食用者和使用者。所以,一个检验结论符合产品质量标准的兽药产品,往往并不适用。


造成这种情况的原因是多方面的,可能是配方不合理或剂型不适宜,或成本过高,或安全性存在隐患等等。


兽药产品质量,由“符合性”转到“适用性”,将使管理法规立法的立足点从仅仅规范生产及经营行为转移到更多的关注“消费者”。


我国的开放程度越来越高,农牧产品也需要进行国际贸易,要使我国的养殖产品打入国际市场,就得认可国际社会遵循的“严格责任理论”,在我国相关的法规中如不引入“适用性质量”的概念,没有质量的承诺,就在国际上得不到公正的权益。

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目前,我国兽药生产低水平的同质,用合格的原料生产低劣的兽药产品,无序的市场竞争等等,已成为兽药行业持续发展的巨大阻力。“走质效同步增长之路”是兽药行业可持续发展的必由之路。


兽药产品的质量包含了从市场研究、研制开发、原料采购、生产、检验、销售、售后服务、不良反应的收集及产品收回等一系列的过程。兽药产品的GMP质量概念应表达为:“产品、过程或服务满足规定或潜在需求的特征和特征的总和”。


兽药制剂国家质量标准中,不同药物制剂都规定了各种生产工艺规定、性状要求、鉴别,检查项目、含量测定等等。其中制剂通则项下对这每一类剂型有统一的质量规定,兽药典正文和各种其它国家标准对每个品种又有独立的质量规定。这些兽药制剂产品的每个质量控制指标,都是为了保证其临床和使用的品质保证。


表1:制剂通则规定的质量指标及意义

剂型
质量指标
控制意义
注射液
溶液应澄明,混悬型粒度在15μm以下。
防止堵塞血管,保证药物均匀,容易吸收。
应选用玻璃安瓿、玻璃瓶等适宜的包装。
保证药物贮藏期间的稳定
装量应符合要求
保证药物使用时有足够剂量
静脉输液应符合渗透压摩尔浓度要求
避免影响动物血液渗透压和电解质平衡。
可见异物
避免异物进入血管,造成血管伤害。
不溶性微粒
减少对血管的伤害,防止堵塞。
无菌
防止微生物污染药物,传染疾病给动物。
细菌内毒素
防止热原反应引起的发热。
粉剂
内服粉剂粒度应通过5号筛,局部应通过6号筛。
保证其药物均匀,方便使用。
外观均匀度
保证药物、各种辅料混合均匀,保证有效成分含量均匀,间接结块、发霉等现象。
干燥失重
防止贮藏期间因水分过高,药物降解、发霉、结块等。
装量
保证每个最低包装含量符合要求
含量均匀度
包装低剂量制剂的主药成分均匀分布
可溶性粉
辅料统筹为葡萄糖、乳糖、蔗糖
通过辅料要求,使制剂能溶于水
外观均匀度
保证药物、各种辅料混合均匀,保证有效成分含量均匀,间接结块、发霉等现象。
干燥失重
防止贮藏期间因水分过高,药物降解、发霉、结块等。
装量
保证每个最低包装含量符合要求
含量均匀度
包装低剂量制剂的主药成分均匀分布
片剂
脆碎度
保证片剂强度,防止破损
重量差异
间接保证单剂量药品的最低含量
崩解时限
保证药物在体内的溶解吸收
溶出度
保证药物在体内的溶解吸收

以下表格举例列举了部分兽药制剂标准品种的重点质量控制指标和意义,可以间接指导我们如何提高产品的质量。

表2:制剂品种所规定的质量指标及意义

制剂品种名称
质量指标
控制意义
氟苯尼考注射液
颜色
间接控制制剂的杂质。
水分
氟苯尼考不溶于水,控制水分防止主药析出。
酒石酸泰乐菌素可溶粉
酸碱度
保证药物的稳定性,可溶性
酪胺
减少动物过敏、胃肠道反应等不良反应。
泰乐菌素组分
控制有效组分含量,保证药效
替米考星溶液
pH值
控制药物酸碱度,保证其溶液的溶解性和稳定性。
细菌内毒素
防止热原反应。

质量指标是反映药品内在质量的重要属性,围绕药品的质量,兽药制剂研发与生产的不同环节都应该围绕产品的质量指标进行工作,努力提高和保证产品质量。

表3:兽药制剂研发与生产的不同环节对质量的要求

兽药研发与生产环节
对质量指标的控制目的与要求
原料药合成
研究合适的合成工艺,提高的原料药含量、降低有机杂质、无机杂质、得到合适的晶型。
药物制剂
选择合理的配方,使药物制剂具有合适的溶解性、酸碱度、渗透压、保证药物制剂的稳定性,质量稳定的条件下提高药物的临床适应性,方便使用。
新药质量标准
研究药物内在质量,制定控制原料和制剂质量的指标,制定控制方法。研究药物的稳定性变化,找到控制质量的指标方法。
生产管理
根据不同药品的技术要求和质量要求,制定生产和验证生产工艺,合理安排生产。
生产工艺流程
了解生产过程对质量的影响,严格按流程操作。
质量管理
评估生产工艺对质量的影响,风险。监督检查生产过程。
质量控制
对原辅料、中间产品、成品的质量指标进行控制
销售流通
保证药品在合适的条件下贮藏,流通。
售后服务
让客户了解产品的各项质量属性及意义,指导用户使用药物,使其达到最佳疗效。


随着专业化制药技术进步和管理水平的提升,兽药的质量评价指标也在不断发生着变化,控制手段也越来越先进,分析手段从化学方法到光谱仪器、从光谱仪器到色谱仪器,到最近的液-质联用等。对药物质量的控制从有效成分控制过渡到杂质控制,评价指标的提升也意味着药品质量的大幅提升。管理方法上:从事后管理到事先控制;从流程管理到风险管理,管理方法越来越严格,这意味着兽用药品的质量和品质越来越稳定可控、越来越高。


来源:兽药药理与处方技术


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