口蹄疫疫苗比对评价指导原则

（征求意见稿） 

根据《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划》（农医发[2016]37号）创新要求，基于国内已批准产品标准，参考世界动物卫生组织（OIE）相关技术指导原则，制定了《口蹄疫疫苗比对评价指导原则》（以下简称指导原则）。

一、适用范围

本指导原则仅适用于按《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划》提出申请的新企业拟生产的的口蹄疫新疫苗与现有疫苗的比对评价。新疫苗应与现有疫苗进行安全性、有效性的比对评价，生产种毒为口蹄疫活病毒的，应可实现免疫动物与感染动物鉴别诊断或生产工艺有重大突破；采用非口蹄疫活病毒生产工艺的，应无生物安全风险。

二、产品类别

（一）口蹄疫新疫苗。指2016年11月11日后取得新兽药注册证书的口蹄疫新疫苗。

（二）口蹄疫现有疫苗。指已获准生产、销售和使用的口蹄疫疫苗。

三、样品来源

新疫苗由申请人提供，可在自建的或其他企业的符合口蹄疫疫苗生产条件的车间生产，经检验合格且在有效期内。现有疫苗根据批签发报告选取现有生产企业留存的、在有效期内的相同血清型的批签发样品。

四、评价指标

（一）安全性评价指标

1.用本动物评价

（1）全身不良反应。按新疫苗和现有疫苗质量标准中安全检验规定剂量接种适龄靶动物，在固定时间对免疫动物的精神状态、体温等指标进行观察和记录，按各指标出现频次、出现动物数量、持续时间等对试验结果进行判定。

（2）局部不良反应。按新疫苗和现有疫苗各自质量标准中安全检验规定剂量接种适龄靶动物，在固定时间内对免疫动物注射部位进行观察，记录出现红肿、溃烂等炎症反应的动物数量和持续时间，并在试验观察期结束当日对所有试验动物进行剖检，观察注射部位炎症反应、疫苗吸收情况等大体病理学指标，记录每只动物出现的炎症反应情况及大体病理学指标，综合对其判定。

2.用豚鼠评价  

按新疫苗和现有疫苗各自质量标准中安全检验规定剂量进行接种，在固定时间内对豚鼠注射部位进行观察，记录出现红肿、溃烂等炎症反应的动物数量和持续时间，并在试验观察期结束当日对所有试验动物进行剖检，观察注射部位炎症反应、疫苗吸收情况等大体病理学指标，记录每只动物出现的炎症反应情况及大体病理学指标，同时注意观察有无水泡等口蹄疫特征性病症，综合对其判定。

3.用小鼠评价  

按新疫苗和现有疫苗各自质量标准中安全检验规定剂量进行接种，在固定时间内对小鼠注射部位进行观察，记录出现红肿、溃烂等炎症反应的动物数量和持续时间，并在试验观察期结束当日对所有试验动物进行剖检，观察注射部位炎症反应、疫苗吸收情况等大体病理学指标，记录每只动物出现的炎症反应情况及大体病理学指标，综合对其判定。

（二）有效性评价指标

对口蹄疫新疫苗与现有疫苗的有效性评价应采用中和抗体效价测定和PD₅₀进行评价，采用流行毒株攻毒。选择符合要求的试验用动物，按质量标准注明剂量进行接种。选择1∼2株全国范围内具有代表性的口蹄疫病毒流行毒株，由国家口蹄疫参考试验室和农业部批准的专业试验室推荐并提供，攻毒剂量不少于10⁴ ID₅₀。攻毒前进行抗体测定，采集全部免疫动物血清，用病毒中和试验测定血清与所用攻毒病毒的抗体效价，新疫苗应不低于现有疫苗。新疫苗对流行毒株攻毒的PD₅₀测定结果应不低于现有疫苗对流行毒株攻毒的PD₅₀测定结果。

（三）在生产工艺以及可实现鉴别诊断等方面存在明显创新或优势的新制品，针对其优势进行比较。重大生产工艺突破包括制苗种毒、病毒培养、佐剂种类

五、比对原则

（一）若已有同类疫苗，则进行同类疫苗比对。同类疫苗是指用于相同靶动物、制苗毒株血清型相同、疫苗类型相同的口蹄疫疫苗。如：灭活疫苗与灭活疫苗比、标记疫苗与标记疫苗比。

（二）若无同类疫苗，则第一个DNA疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、病毒样颗粒疫苗及其他类型疫苗应与灭活疫苗进行比对。后续研发的则与同类疫苗比对。

（三）无同类疫苗的联苗，其中含有已上市产品组份的，应与已上市疫苗相同组份进行比较。

六、结果判定

在安全性、效力比对试验中任一项评价指标优于现有疫苗，且其它项不低于现有疫苗，即表明新疫苗优于现有疫苗。其他评价指标应符合要求。

高致病性禽流感疫苗比对评价指导原则

（征求意见稿）

根据《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划》（农医发[2016]37号）创新要求，基于国内已批准产品标准，参考世界动物卫生组织（OIE）相关技术指导原则，制定了《高致病性禽流感疫苗比对评价指导原则》（以下简称指导原则）。

一、适用范围

本指导原则仅适用于符合《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划》创新要求的高致病性禽流感新疫苗与现有疫苗开展比对评价。新疫苗应与现有疫苗进行安全性、有效性的比对评价，并符合以下要求：生产种毒为口蹄疫活病毒的，应可实现免疫动物与感染动物鉴别诊断或生产工艺有重大突破；采用非口蹄疫活病毒生产工艺的，应无生物安全风险。

二、产品类别

（一）高致病性禽流感新疫苗。指2016年11月11日后取得新兽药注册证书的高致病性禽流感新疫苗，包括H5亚型、H7亚型等高致病性禽流感病毒灭活疫苗、重组病毒载体疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗及其他类型疫苗等，尤其是在制苗毒株、生产工艺、佐剂以及制品效力等方面有所创新的制品。

（二）高致病性禽流感现有疫苗。指已获准生产、销售和使用（获得产品批准文号）的高致病性禽流感疫苗。

三、样品来源

新疫苗由申请人提供，应在符合高致病性禽流感疫苗生产条件的按规定的生产工艺生产，经检验合格且在有效期内。现有疫苗根据批签发报告选取现有生产企业留存的、在有效期内的相同血清型的批签发样品。

四、评价指标

（一）安全性评价指标

1.全身不良反应。按新疫苗和现有疫苗质量标准中安全检验规定剂量接种适龄SPF鸡，在固定时间对免疫动物的精神状态、体重变化等指标进行观察和记录，按各指标出现频次、出现动物数量、持续时间等对试验结果进行判定。

2.局部不良反应。按新疫苗和现有疫苗各自质量标准规定的安全检验剂量接种SPF鸡，在固定时间内对免疫动物注射部位进行观察，记录出现红肿、溃烂等炎症反应的动物数量和持续时间，并在试验观察期结束当日对所有试验动物进行剖检，观察注射部位炎症反应、疫苗吸收情况等大体病理学指标，记录每只动物出现的炎症反应情况及大体病理学指标，综合对其判定。

3.毒种安全性。

（二）有效性评价指标

1.HI抗体效价。按新疫苗和现有疫苗使用说明书规定的使用剂量，接种适龄SPF鸡。按各自质量标准规定的测定HI抗体时间，对血清HI抗体进行检测。测定HI抗体时，新疫苗与现有疫苗应同时采用新疫苗的HI抗原和现有疫苗的HI抗原同时进行试验。新疫苗与现有疫苗均应符合各自质量标准规定的评价指标。新疫苗利用本制品检测抗原测定的HI抗体效价应不低于现有疫苗的HI抗体效价，且新疫苗利用现有疫苗抗原测定的HI抗体效价高于现有疫苗利用新疫苗抗原测定的HI抗体效价。

2.免疫攻毒。选择2∼4株全国范围内具有代表性的高致病性禽流感病毒流行毒株，代表毒株由国家禽流感参考试验室和农业部批准的专业试验室分别推荐并提供，攻毒剂量为10⁶ EID₅₀（参照OIE标准）或者100LD₅₀（现在疫苗标准）。根据新疫苗和现有疫苗使用说明书规定的使用剂量，设置不同免疫剂量组，接种适龄SPF鸡。攻毒后3、5、7日分别采集喉头、泄殖腔拭子样品进行病毒分离，病毒分离阴性的需盲传1∼2代。新疫苗对流行毒株攻毒的免疫保护结果应不低于现有疫苗对流行毒株的免疫保护结果。

（三）在制苗毒株、生产工艺以及可实现鉴别诊断等方面存在明显创新或优势的新制品，针对其优势进行比较。

五、比对原则

（一）若已有同类疫苗，则进行同类疫苗比对。同类疫苗是指用于相同靶动物、制苗毒株血清型相同、疫苗类型相同的高致病性禽流感疫苗。如：灭活疫苗与灭活疫苗比、活疫苗与活疫苗比、标记疫苗与标记疫苗比。

（二）若无同类疫苗，则第一个DNA疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、病毒样颗粒疫苗及其他类型疫苗应与灭活疫苗进行比对。后续研发的则与同类疫苗比对。

（三）无同类疫苗的联苗，其中含有已上市产品组份的，应与已上市疫苗相同组份进行比较。

六、结果判定

安全性和效力评价指标中，有任一项优于现有疫苗，且其它项不低于现有疫苗，即可表明新疫苗优于现有疫苗。其他评价指标应符合要求。